抗菌耐药性（AMR）已成为21世纪全球公共卫生领域的重大挑战。在众多候选药物骨架中，含氮杂环化合物哌嗪因其独特的结构可修饰性和良好的生物活性，展现出对抗多重耐药（MDR）病原体的巨大潜力。

Abstract最新研究表明，通过哌嗪核心骨架进行系统结构修饰，可显著提升化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）等超级细菌的抑制活性。特别值得注意的是，在C-2位引入氟代苯基，配合N-4位丙基取代的衍生物XJ-2024，对临床分离株的最小抑菌浓度（MIC）达到0.5 μg/mL，较阳性对照环丙沙星提升8倍。

Graphical abstract结构-活性关系（SAR）分析揭示：1）哌嗪环1,4-位氮原子的烷基化程度与膜穿透性呈正相关；2）2,5-位引入吸电子基团可增强与细菌DNA旋转酶（GyrB）亚基的结合能力；3）芳环3,6-位取代基的疏水性参数（logP）需控制在1.5-3.0区间以获得最佳抗菌谱。这些发现为后续先导化合物优化提供了明确方向。

当前研究面临的挑战主要包括：1）部分高活性化合物存在hERG通道抑制风险；2）对铜绿假单胞菌生物被膜的穿透效率有待提升；3）体内代谢稳定性与体外活性的平衡问题。通过引入哌嗪-三唑杂合骨架、开发前药策略等创新方法，有望在保持抗菌活性的同时改善药代动力学特性。

展望未来，结合人工智能辅助药物设计（AIDD）和冷冻电镜（cryo-EM）靶点解析技术，哌嗪类抗菌剂的开发将进入精准化阶段。特别值得关注的是其对持留菌（persister cells）的清除能力，这可能是解决慢性感染难题的关键突破口。